Una lesione tessutale comporta un insulto vasale con fuoriuscita delle componenti ematiche. Le piastrine presenti da un lato formano un tappo emostatico e contemporaneamente secernono mediatori che innescano degli eventi a cascata che hanno finalità rigenerative: Il PDGF richiama e attiva macrofagi e fibroblasti, altri agenti chemiotattici (TGF beta, fragments of extracellular matrix protein, monocite attractant protein-1) richiamano  monociti nel sito di lesione dove si trasformano in macrofagi attivati che rilasciano, a loro volta, fattori di crescita come il PDGF (con autosostegno del meccanismo) e il VDGF (vascular derived growth factor). Anche l'aderenza alla matrice extracellulare stimola la trasformazione dei monociti in macrofagi oltre che il rilascio di CSF1 (colony-stimulating factor1), citochina  necessaria alla sopravvivenza degli stessi monociti e macrofagi. Altre citochine vengono espresse in questa cascata da monociti e macrofagi attivati come il: TGF alfa  (trasforming growth factor alfa), l'interleuchina 1, il TGF beta l'ILGF (insulin-like growth factor). I fattori di crescita di derivazione monocitaria e macrofagica si rivelano  indispensabili nella fase iniziale del processo di riparazione ed i macrofagi in special modo sembrano avere un ruolo pilota nella transizione tra infiammazione e riparazione.

2. Formazione del tessuto di granulazione

Questa fase è caratterizzata da processi di fibroplasia ed angiogenesi,  mediati dal rilascio di fattori di crescita da parte dei macrofagi (comuni a quelli delle piastrine); i fibroblasti producono la nuova matrice extracellulare destinata a supportare l'accrescimento delle cellule, mentre i vasi neoformati trasportano l'ossigeno necessario a garantire il metabolismo cellulare. GFs piastrinici ed in special modo il PDGF e il TGF beta 1 stimolano la proliferazione dei fibroblasti del tessuto posto ai margini della lesione. I fibroblasti cominciano a produrre matrice extracellulare le cui molecole (fibrina, fibronectina e acido ialuronico) costituiscono l'impalcatura necesaria perché avvenga la  migrazione cellulare nel sito di lesione. La matrice extracellulare provvisoria viene gradualmente trasformata in matrice collagena forse per intervento del TGF beta 1 piastrinico. Quando un'abbondante quota di matrice collagena è stata prodotta, i fibroblasti ne interrompono la produzione e il tessuto di granulazione viene rimpiazzato da una cicatrice relativamente acellulare. Probabilmente i fibroblasti nel sito di lesione vanno incontro ad apoptosi per un segnale (ancora non caratterizzato) e a questo punto la cicatrice è pienamente formata. Disregolazioni di questo processo sono alla base di disordini come il cheloide, la morfea e la sclerodermia. La formazione di nuovi vasi si accompagna e sostiene lo sviluppo del tessuto di granulazione. L’angiogenesi  avviene per effetto di fattori di crescita quali l’acid or basic fibroblast growth factor (a or b BCGF)   e il vascular endothelial growth factor (VEGF prodotto da macrofagi e cellule endoteliali) ed il TGFbeta (di derivazione piastrinica). Il BCGF sembra modulare l’angiogenesi durante i primi tre giorni del processo di riparazione mentre l’attività del VEGF interverrebbe successivamente. Lo stimolo appropriato per il rilascio del BCGF è il danno tessutale, mentre l’ipossia sembra stimolare le cellule epidermiche a rilasciare il VEGF. Enzimi proteolitici presenti nel tessuto leso degradano le proteine della matrice extracellulare producendo frammenti ad attività chemiotattica sui  monociti del sangue periferico i quali, trasformandosi in macrofagi nel sito di lesione  rilasciano fattori angiogenetici. Il BFGF stimola anche le cellule endoteliali al rilascio di attivatori del plasminogeno e procollagenasi i quali attivati digeriscono la membrana basale. La frammentazione della membrana basale permette alle cellule endoteliali stimolate dai GF di migrare e formare nuovi vasi nell’area di lesione. Quando l’area di lesione è ricoperta da tessuto di granulazione la crescita vasale si arresta e subisce un rimaneggiamento con la distruzione di alcuni vasi neoformati determinata da enzimi come la trombospondina 1 e 2 e da fattori anti-angiogenetici (angiostatina, endostatina ed angiopoietina).

3. Formazione della matrice e rimodellamento

Questa fase successiva del processo di riparazione (fase di contrazione e rimodellamento) si caratterizza sul piano morfologico per la comparsa nei fibroblasti di microfilamenti contenenti actina disposti sul versante citoplasmatico della membrana. Taluni di essi si organizzano a costituire ponti di sostanza disposti tra cellula e cellula e fra cellula e matrice collagena. Tali aspetti morfologici che sottintendono al rimodellamento del tessuto sono sotto il profilo funzionale mediati da GFs quali il TGF beta 1 e 2 e il PDGF di derivazione piastrinica. Il rimodellamento del tessuto  collageno si sviluppa nel lasso di tempo che va dalla formazione del tessuto di granulazione  alla formazione della cicatrice ed è caratterizzato dal susseguirsi di fasi alternate di sintesi e di degradazione del collageno che procedono a piccoli passi. La fase di degradazione è sotto il controllo di metalloproteinasi secrete da macrofagi, cellule epidermiche endoteliali e fibroblasti. Attraverso il susseguirsi di fasi funzionali dominate ora dalle metalloproteinasi, ora dagli inibitori delle metalloproteinasi si perviene alla contrazione e al rimodellamento dell’area di lesione (2).